Terwijl het noorden van M. vruchtbaar is en voorzien van natuurlijke rijkdommen, schiet de alluviale vlakte van Eufraat en Tigris in beide opzichten te kort. De regenval is, behalve direct langs de rivieren en met behulp van irrigatie, te gering voor succesvolle landbouw, en bodemschatten, gesteenten en goed hout ontbreken (men kende en gebruikte wel natuurlijk bitumen). Het uiterste zuiden, een gebied van lagunes en inundatiegebieden, aflopend naar de Perzische Golf, heeft een geheel eigen ecologie, met dadelcultuur en visvangst.
Sinds het 4e millennium vC ontwikkelde M. zich tot een landbouwgebied bij uitstek, dank zij een steeds verder geperfectioneerde irrigatie. De hiervoor nodige continue werkzaamheden, alsmede het eigenlijke werk op het land, legden een zwaar beslag op het arbeidspotentiëel. Nadelig was dat men vanwege de late datum van de voorjaarsvloeden in Eufraat en Tigris - april-mei, als het jonge zaaisel al was opgekomen - de akkers niet zonder meer kon laten overstromen. Het water werd in kanalen, sloten en greppels geleid - waar het dan ook zijn sediment afzette, zodat deze voortdurend uitgebaggerd moesten worden - en langzaam gedistribueerd. De hoge temperatuur en grondwaterstand leidden tot snelle verdamping en verzilting van de grond, wat het in cultuur brengen van steeds nieuwe gronden en het stichten van nederzettingen meebracht. De enorme, vaak collectief ondernomen en geleide inspanningen drukten reeds vroeg hun stempel op sociale, politieke en economische ontwikkelingen. De toenemende voedselvoorraden, stijgende welvaart en bevolkingsgroei droegen sinds het begin van het 3e millennium vC bij tot een proces van urbanisatie in Zuid-M., dat, doordat stad en ommeland als een sociaal-economische eenheid gingen fungeren, belangrijke consequenties had. Oudtijds domineren in de bronnen - maar ook wel in de realiteit - de grote organisaties: paleis en tempel, die evenals later de grootgrondbezitters het land via pachters, onderpachters, dienstplichtigen - steeds in ruil voor een deel van de opbrengst - en door in natura betaalde huurlingen of van rantsoenen voorziene 'horigen' (sumerisch: gurus, arua) lieten bewerken.
Tempel en paleis speelden zo een centrale rol in het verzamelen en in ruil voor arbeid herdistribueren van landbouwgoederen in wat men wel een 'storage economy' noemt. De tempel verloor na de oudbabylonische tijd geleidelijk zijn dominerende economische positie, maar het paleis wist deze te handhaven. Het ondervond soms concurrentie van de oude, naar autonomie strevende steden, en van in familieverband levende of (later) meer feodaal georganiseerde privé-grondbezitters, die, evenals de kleine boeren, in de teksten minder goed naar voren komen. Hun rol was overigens supplementair. Voornaamste landbouwproduct, en basis van de economie, was de gerst, reeds vanaf oude tijden gebruikt als betaalmiddel, voor uitkering van loon in natura en van rantsoenen. Deze vormde ook de grondstof voor de volksdrank, gerstebier. Daarnaast verbouwde men ter wille van de daaruit te winnen olie sesam en lijnzaad, en op beperkter schaal ook tarwe en vlas. Het belangrijkste tuinbouwproduct, met een hoge voedingswaarde, was de vooral in het zuiden gekweekte dadelpalm, bestand tegen brak water en alkalihoudende grond. Andere tuinbouwproducten waren diverse soorten bonen, uien, look, groenten, kruiden en vruchten. In de waterrijke gebieden vormde, om nog niet opgehelderde redenen vooral in de oudere perioden, vis een belangrijk onderdeel in het voedsel. In de hogere, niet geïrrigeerde streken - en ook op de vroege voorjaarsakkers, na afspraak met de eigenaars - graasden omvangrijke kudden, vooral schapen, daarnaast ook geiten en, dichter bij het water, ook runderen. Ze leverden melk, huiden, vlees (overigens geen normaal onderdeel van het menu) en wol of haar. De schapenteelt was een vooral door de grote organisaties systematisch bedreven en contractueel geregeld bedrijf, dat naast jonge dieren vooral wol leverde. Deze werd in grote ateliers door duizenden vrouwelijke arbeiders haast industrieel verwerkt tot een groot assortiment van wollen textielproducten, o.a. voor export gebruikt. Wol vormde ook, met olie en gerst, het basis-rantsoen van de gewone man. De huiden verschaften werk aan een hoog ontwikkelde leerindustrie. Runderen werden gebruikt als werkdieren: voor ploegen, dorsen en transport. Voor dit laatste gebruikte men doorgaans - tenzij men van de waterwegen gebmik maakte - ezels (in karavanen, bodenverkeer, leger). Het langs het water overal voorhanden riet werd verwerkt tot tal van gebruiksvoorwerpen en diende, o.a. in de vorm van gestandaardiseerde rietmatten, tot materiaal voor scheeps- en huizenbouw. Het voornaamste bouwmateriaal waren de doorgaans in de zon gedroogde, maar soms ook gebakken, lemen tichels. Voor ceremoniële doeleinden glazuurde men die; gebmik van steen was zeldzaam en te kostbaar.
De mesopotamische handwerkslieden produceerden, naast de reeds genoemde textielproducten en rieten voorwerpen, tal van gebruiksvoorwerpen en kunstproducten: edelsmeedwerk, metaalwerk, sculptuur, gesneden zegels, ceramiek, schrijnwerk. Technisch kunnen spreekt uit de architectuur en de glasbereiding. Assyrië onderscheidde zich op het gebied van de vestingbouw, weg- en waterwerken (o.a. aquaducten) en militaire techniek.
Ontbrekende materialen werden langs twee wegen uit het buitenland verkregen: via handel en via militaire middelen, als buit of tribuut. Archeologische aanwijzingen voor het bestaan van handelsbetrekkingen in M. zijn reeds zeer oud. Tekstgegevens hebben, afgezien van aanduidingen in literaire teksten, vooral betrekking op de periode vanaf de Akkad-tijd. De handel overzee met de landen aan beide oevers van de Perzische Golf (Arabië tot en met Oman, en de iraanse kust tot aan het Indusgebied oudtijds Magan en Meluhha genoemd) leverde het onmisbare koper, verder kostbare steensoorten (dioriet, karneool), sissohout en goud. Handel over land met Iran en Baluchistan en Afghanistan zorgde voor tin, lazuursteen en steatiet, waarbij de verbindingswegen via Susa, of meer noordelijk via de Diyala-Bisutun liepen. De oud-assyrische handel vanuit Assur met Anatolië bedreven exporteerde (uit Iran betrokken) tin en wollen stoffen, in ruil voor zilver en goud. Handelscontacten met Syrië leverden hoogwaardig hout (o.a. ceders) en gesteenten (o.a. dioriet). Belangrijk en zeer internationaal waren de handelscontacten in de kassitische tijd, toen vooral het goud zo zeer in trek was dat het tijdelijk zilver als betaalmiddel en waardestandaard verdrong. In het eerste millennium vC is vooral het phenicische aandeel in de handel in luxe goederen (dure textielsoorten, chemicaliën, ivoor), metaalwerk en papyrus belangrijk, naast vele andere contacten met Klein-Azië en Perzië.
Doorgaans was de internationale handel een zaak van het paleis (soms van een tempel), als instantie die beschikte over het benodigde kapitaal (zilver als betaalmiddel) en waardevolle ruil- en exportartikelen. Handelaars waren gevolmachtigde ambtenaren. Vooral in de eerste eeuwen van het 2e millennium vC zien we in Ur en Assur ook kapitaalkrachtige privé-handelaars aan het werk, soms werkend met kapitaal van aandeelhouders. Deze ontwikkeling kan het gevolg zijn van het wegvallen van het sterk gecentraliseerde rijk van Ur III, dat kansen schiep voor ondernemende particulieren. De genoemde handelscontacten veronderstellen lang niet altijd dat mesopotamische handelaars tot de genoemde streken doordrongen. Vaak betrok men de goederen van een 'centrale plaats', een soort internationale overslagplaats of 'port of trade', waar handelspartners elkaar ontmoetten en goederen opgeslagen werden. Bahrein, oudtijds Dilmun geheten, speelde in de Perzische Golf-handel zo'n rol. De oud-assyrische handelaars daarentegen vestigden zich wèl zelf in Anatolië in handelsnederzettingen, die kärum heetten, naar het buiten de eigenlijke steden gelegen kade- of havenkwartier der babylonische steden, waar de goederenoverslag plaats vond en handel werd gedreven. De handelaars, beschikkend over kapitaal, fungeerden ook in andere sectoren van de samenleving als geldschieters; later belegden deze kapitalisten ook in land, dat zij via rentmeesters, pachtboeren en huurarbeiders lieten bewerken, terwijl zij zelf in de steden resideerden.
De economie van het oude M. kende vele crises door oorlog, droogte, destructieve overstromingen en sociale onrust, die vooral de economisch zwakke, kleine boeren en pachters ernstig moeten hebben getroffen. Vele voorbeelden van niet-commerciële gersteleningen (rente 30%), gevallen van verpanding gedwongen arbeid ter aflossing van schulden, en verslaving, naast periodieke sterke prijsstijgingen leggen hiervan getuigenis af. Sociale maatregelen die met name door oudbabylonische koningen periodiek werden afgekondigd - kwijtschelding van achterstallige belasting en pacht, annulering van gedwongen landverkopen, reductie van schulden en nieuwe Iandtoewijzingen, vrijlating en andere hervormingsmaatregelen - hadden blijkens hun periodiciteit slechts een beperkt effect. Zij betroffen bovendien in eerste instantie die onderdanen die direct van het paleis afhankelijk waren. Ook incidentele renteloze leningen, door de tempels (vooral die van äamai's) verstrekt, konden hierin geen wezenlijke verandering brengen.